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2020-2021

唐逸泉:我们如何感知冷、热和力 | 2021年·第8期
发布时间:2022-09-27    2691   墨子沙龙

内容来自墨子沙龙线下活动(2021年10月),演讲者是复旦大学唐逸泉研究员。


一年一度的诺贝尔奖在10月初又要公布了,在这之前让我们先回顾一下去年的各个诺贝尔奖项。以下是对2021年诺贝尔生理学或医学奖的解读。


大家好,我是来自复旦大学脑科学研究院的唐逸泉,今天有幸受墨子沙龙邀请,给大家解读今年的诺贝尔生理学或医学奖。而今年的两位获奖人,也是我读书时膜拜的对象。

感觉的分类

首先我问在场听众一个问题,大家觉得我们有多少种感觉?说五种的,那你们就跟古希腊哲学家亚里士多德的想法是一致的。亚里士多德最早提出了“五感”的概念。


“One might be confident that there is not another sense beside the five (by which I mean visionhearingsmelltaste and touch) based on the following.”

——亚里士多德《论灵魂》


视觉、听觉、触觉、嗅觉、味觉这五种感觉,是哲学家的看法。科学家怎么看呢?有的科学家也认为是5种,有的说9种,有的说21种,甚至有人说53种,所以这也存在一定争议。

我个人比较认同的是一位英国科学家,查尔斯·谢灵顿爵士,他是1932年的诺贝尔生理学或医学奖得主。1906年,查尔斯·谢灵顿写了一本书——《神经系统的整合行为》,这是他前两年在美国耶鲁大学做的大概十个报告的内容总结,这本书在神经科学历史上算是一本经典名著。


Charles Scott Sherrington1932年诺贝尔生理学或医学奖得主

The Integrative Action of the Nervous System》 (1906)


在这本书里,他提出感觉可以分为三种:外感觉、内感觉和本体感觉。接下来我一个个给大家解释。


首先什么是外感觉,顾名思义,就是我们对外部世界的感知。我们前面提到的五感——视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉,都属于外感觉,外感觉也包括温度感知、痛觉。


内感觉就是我们对于身体内部的感觉,比如你觉得渴了、饿了、饱了,觉得恶心、疲劳,想上洗手间,有时候晚上可能会抽筋。甚至心跳、呼吸、血压,以及你对自己内部体温的感受、内脏疼痛等,这些都归属于内感觉。


本体感觉,很多人可能没有听过,其实本体感觉也是1906年谢灵顿在他书里第一次提出来的。本体感觉是什么?我们对自己身体的位置、运动,包括姿态的感觉,主要是指我们肌肉、肌腱以及关节对自身的状态是在运动还是静止的感觉。它也包括我前面提到的运动感觉、负重感觉、位置感觉、压力感觉。我举个简单的例子,你把眼睛闭上,如果你能摸到自己的鼻子或者嘴巴,首先说明你的本体感觉是没有问题的。本体感觉出问题的人,是没有办法做到这一点的。


我个人觉得,除了这三大类感觉之外,还有一类感觉叫做平衡感觉。这类平衡感觉不是由一个单一系统来控制的。首先是由我们耳朵里面内耳的前庭器官参与,也叫前庭平衡觉。比如晕车,它其实就跟你前庭器官的一些功能有关。还包括视觉,如果你把眼睛闭上,单腿支撑站立,就站不了多久,这说明你的视觉也参与了维持你的平衡感。当然还包括本体感觉,就是你对整个身体的感觉。所以说,平衡感觉相对复杂一些,它需要三套感觉一起共同配合来完成。


感觉系统研究一直是诺奖青睐的研究方向。很多感觉系统研究都已经拿过诺奖了,最早是视觉。第一个视觉研究拿奖是在1911年,一位瑞典医生,因研究眼睛的屈光性而得奖。1967年和1981年,两度把诺贝尔生理学或医学奖发给了关于视觉的研究。听觉研究在1961年颁发给了匈牙利的一位科学家,他的研究揭示了我们耳朵里内耳器官里面的耳蜗就是我们的听觉器官。他从物理学角度揭示了耳蜗是怎么接受外部的声波信号。1914年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了前庭器官功能的发现者。2004年颁发给了嗅觉研究成果,我们嗅觉有很多受体分子,他们从基因水平上解读了我们为什么能分辨出成千上百种味道。


而2021年的诺贝尔奖发给了两位发现温度触觉感受器的科学家。触觉和温度感受属于我们的外感觉系统。

两位获奖者

接下来我给大家简单介绍一下这两位科学家。左边这位是美国加州大学旧金山分校教授大卫·朱利叶斯,他的贡献主要是发现了温度的感受器。右边这位叫阿登·帕塔普蒂安,他是美国圣地亚哥斯克里普斯研究所的教授。


大卫·朱利叶斯(左)和阿登·帕塔普蒂安(右)2021年诺贝尔生理学或医学奖得主


大卫·朱利叶斯本科毕业于美国麻省理工学院,博士毕业于美国加州大学伯克利分校。他的博士导师兰迪·谢克曼在2013年获得诺贝尔生理学或医学奖,而兰迪·谢克曼的导师也是诺奖得主,他的导师还是诺奖得主。所以说,大卫·朱利叶斯已经是第四代诺奖得主。大卫·朱利叶斯在美国哥伦比亚大学做博士后的导师叫理查德·阿克赛尔,因为发现嗅觉的感受器而获得2004年诺贝尔奖。可见,他得到了一个非常好的学术训练。


相比较而言,另外一位科学家,阿登·帕塔普蒂安,他的整个经历就要坎坷一些。阿登·帕塔普蒂安于1967年在黎巴嫩出生,而黎巴嫩从1975年到1990年都在内战,所以他童年以后差不多整个国家处于一片混乱。他大一的时候也因为去参与一些游行示威,被抓起来关了几个月才放出来。之后与家人一起作为难民,于1986年到了美国洛杉矶。刚到美国时,因为没钱,出去打工挣钱——送披萨、每周给报纸写占星术的文章。到了1987年,他拿到加州大学洛杉矶分校的录取通知书,才又重新开始了他的大学求学生涯。


阿登·帕塔普蒂安在大学时,本来是想上医学院的,因为在美国当医生很赚钱,一个很朴素的理由。为了拿到大学教授的推荐信,他就去了一些做分子生物学、发育生物学的实验室实习,想给大学教授留下一个好印象,那样人家就可以给他写一封好的推荐信,帮助他申请医学院。但是他去了实验室之后了解到,原来读研究生不仅不要钱,每个月还能给他发1000美元的补助。他当时就决定不读医学院了,而是去上研究生。他选择去加州理工读博士;后来又来到加州大学旧金山分校做博士后。差不多2000年,他到了圣地亚哥的斯克里普斯研究所,作为一个独立PI建立自己的实验室,领导一个小团队开展自己的独立研究。

什么是离子通道

接下来我给大家讲讲他们的具体研究工作。因为他们一个的实验室在北加州的旧金山,另一个在南加州的圣地亚哥,所以我把他们叫做离子通道领域的“南帝北丐”。当然,这是我自己的调侃。他们俩研究的对象都是一类特殊的分子,叫离子通道。



什么是离子通道?顾名思义,它是可以通透离子的一种通道、一种孔道。它主要在细胞膜上,像个孔一样,离子可以通过孔道进到细胞里,或者从细胞里出去。因为离子进出可以带来电荷的变化,所以离子通道可以介导细胞的电的活动。我在这儿给大家做报告,在说话,在思考,大脑肯定在发电,这个发电其实本质上就是大脑里脑细胞的一些离子通道的介导。大家坐在下面听,我的声音传过去,声波传到你们耳朵里,然后进入你们的内耳,可以去激活你们耳朵里的一些对机械力比较敏感的特殊离子通道。


离子通道有两个特点:可以通透离子;可以被各种各样的刺激激活。这些刺激包括了电压的刺激、各种化学物质的刺激,也包括我们今天的两位主角——温度的刺激以及机械力的刺激。



我们如何感受温度

受温度,要从辣椒说起,为什么?吃辣,我们第一直观感受就是觉得火辣辣的,我想问一下,大家觉得辣是一种什么感觉?辣是一种味觉吗?我们经常说酸甜苦辣,辣算是一种味觉吗?辣其实不是一种味觉,它属于一种痛觉。为什么我们吃辣椒会觉得辣,那是因为辣椒里面有一种物质叫辣椒素,辣椒素会让我们觉得很辣。


大约上世纪40年代,匈牙利科学家Nicholas Jancs发现了辣椒素。他们发现,如果把很少一点点提纯过的辣椒素抹在豚鼠的一些部位,就可以让豚鼠相应部位对其他一些本来可能会让它疼痛、不舒服的各种化学刺激物都没有反应。这个研究提示了,辣椒素也许能够相对比较特异的作用到生物体的一些可以感受疼痛的特殊感受器或者神经元上面。所以,他这个研究很重要,可以说是一个药理学的研究。


Nicholas Jancsó1903—1966


这里要插入讲一个简单的知识点,伤害性感受其实是我们身体里一套“躯体感觉系统”来决定的。躯体感觉系统包括触觉、温度的感觉、疼痛的感觉。比如你拿铁锤敲一下你的手指头,这个刺激就会被你手指头下面的神经元感觉末梢识别,然后把信号传递背根神经节,信号会再接着往上传,传到我们的脊髓。前面这半部分一般属于我们的外周感觉系统或者外周神经系统,到了脊髓,这是我们的中枢神经系统,传到这儿以后,会再上传,通过脊髓再传到我们的大脑里。这是我们躯体感觉系统的一个简单示意图。



各种感觉,其实都是由这套感觉系统来介导的。前面提到,上世纪40年代,匈牙利科学家发现辣椒素可以比较特异性的作用在伤害性感受器上面。大卫·朱利叶斯建立实验室以后,他就想研究为什么我们人会感觉到痛。他选择了一个特殊的模型:以辣椒素为模型来研究。他认为,只要鉴定出来具体是哪个蛋白或者分子直接是辣椒素的感受器或者受体,那么他就可以通过发现受体来揭示具体哪一类细胞是我们身体里的痛觉感受器,进而去做更多的研究——不管是基础研究,还是药物开发。


他当时设计了一个实验,最终发现了一个特殊的基因,叫TRPV1。它是一种特殊的离子通道,可以被辣椒素激活的一种离子通道。



大卫·朱利叶斯当时并不是想去找温度受体,所以他并没有第一时间就联想到辣椒素的感受器或者辣椒素受体有可能也是我们热的一个受体。他自己也承认并没有想到这一点,当时发现这个基因以后,只是觉得可能是对于痛觉非常重要的基因或者蛋白,所以他们就进行了各种各样的测试。


他们第一时间把TRPV1基因拿掉,看小鼠是不是对伤害性的温度刺激就没有反应了,但实际上不是。直到2018年,比利时鲁汶大学的Thomas Voets团队构建了TRP家族的离子通道三兄弟——TRPV1、TRPM3、TRPA1,他们把这三个基因全部删除,才看到了比较明显的反应。正常的老鼠放到57度,它的尾巴会立刻做出反应,但是如果把这三个基因敲除了,再把小鼠放到57度里,它就没有反应。

热感受还能干嘛?

大家有没有想过,为什么辣椒是辣的?其实我们研究生物学,看问题的很多角度或者观点,都是从进化的角度去思考问题。为什么辣椒是辣的,最简单的,它是进化出来的,让自己的果实变得很辣,是为了保护自己不被别的动物吃掉,因为哺乳动物如果把辣椒吃到肚子里,就会把它研碎,从而辣椒没有办法再继续传播后代生存下去。但是鸟类的肠道系统跟我们不一样,鸟也会把辣椒吃进去,但鸟吃进去以后,只是把辣椒吞到肚里,它的肠胃系统并没有那么强,所以鸟会把种子给拉出来。通过这种方式,鸟就可以把辣椒种子带到很多地方传播。



所以大家很容易想到,鸟是不是对辣椒不那么敏感?大卫·朱利叶斯团队在1997年发现了TRPV1可能是辣椒素受体以后,立刻就去研究,发现鸟的TRPV1 基因对于辣椒素不是那么敏感。


热感受除了可以感受外面的温度,或者内部的一些体温,它还能干什么?这里给大家举几个小例子。


首先它可以作为一种热成像。朱利叶斯在2010年的时候发表了一个工作,他们研究蛇身体里的TRP通道。蛇的视力很差,怎么在自然环境里捕捉猎物和寻找猎物?它是通过红外热感系统,这个热感在它眼睛跟鼻子之间,一个叫颊窝的特殊器官。这个器官就像一个红外热成像一样,只要温度高于28度,就很容易捕捉到小鼠的踪迹。



另外一个例子,吸血蝙蝠也会利用身体的TRPV1来寻找猎物。哺乳动物的TRPV1一般是差不多40多度才激活,但是吸血蝙蝠的TRPV1是30度以上就能激活,而且它也是像蛇一样,将TRPV1藏在眼睛跟鼻子之间一个特殊的窝气管里面的三叉神经,所以蝙蝠就可以通过红外感受来寻找猎物。

解冷感之谜

前面说了很多关于热感受的话题,其实他们还揭示了冷感受:我们是怎么感受冷的。因为朱利叶斯用辣椒素找到了温度受体,这就提示他们是不是可以试试另外一种天然产物,它会给我们造成比较凉爽的感觉,于是他们就把视线移到了薄荷醇。



吃口香糖或者用洗发水,都会有种很凉爽的感觉。所以他们也提出了假设,觉得薄荷醇在我们身体里的分子受体或者分子感受器很有可能就是我们的冷受体。他们找到了一个新的离子通道,叫RPM8,这个离子通道对于冷的感受比较敏感。当把温度降下来,通道会被打开,引起钙离子的内流,然后整个细胞就兴奋起来,信号也是通过躯体感觉系统从你的外周神经,到背神经节,到脊髓,再传到大脑,让你感知到冷。



后来在2007年,他们把小鼠的TRPM8基因拿掉,正常小鼠,对于20度的地方,它一般是不愿意去的,因为它可以感觉到冷,立刻就缩回来。而把TRPM8基因敲除的小鼠,就没有办法辨别环境里的冷,对它来说,30度和20度都一样。


大卫·朱利叶斯是2002年发现的TRPM8,而我们今天的第二位主角阿登·帕塔普蒂安,在2000年建立了自己的独立实验室,他当时可能也是看到了1997年大卫·朱利叶斯的工作,所以对温度感觉非常感兴趣,在建立实验室伊始就开始做温度感觉。他也是同样的想法,你们发现了热受体,我就找冷受体,所以他们几乎是同时发现了TRPM8基因可以介导冷感受。当然他后面还发现了TRPA1、TRPV3,都是跟温度感受有关的基因。

我们如何感受机械力?

大概从2000年到2010年,阿登·帕塔普蒂安的主要研究工作是与温度感受有关。之后他就把注意力放在机械力感受上。我们对于外界物理刺激的感知,温度、力,这是两个平行的系统,他觉得温度的感受可以用特殊离子通道来介导,很有可能我们对力的感受——比如触觉,也会有这种特殊的离子通道。

我们是如何感受机械力的?科学研究,特别是原创性特别高的研究,一方面需要科学家本身非常聪明、非常努力、非常坚持,另外一方面,你可能也需要一点运气。在找机械力感受器的时候,一开始阿登只是想找某一个能够对机械力有反应的离子通道,他其实也不确定他找到的对机械力有反应的离子通道肯定是触觉的受体。因为在他之前也发现过很多离子通道都能对机械力有反应,例如TRP这类通道,它是一个很大的家族,这个家族里面很多成员都会对机械力有反应,但是从来没有人发现它们在生理水平上对于我们的触觉感知很重要。


当时阿登雇了一个法国博士后,帮他做筛选。他们找了一种很特殊的细胞系,发现这个细胞系可以对机械力有反应,然后他们通过电生理的手段,去监测这种反应。筛了差不多一年的时间,列出了大概三五百个基因。他们一个个把这些基因拿掉,然后看这个反应是不是没有了,直到他们敲到第72基因,很幸运,他们终于发现了一个新的可以对机械力敏感的离子通道,命名叫PIEZO。PIEZO是希腊语里压力的意思。他们把小鼠的PIEZO1 和PIEZO2分别拿掉,然后看看小鼠的触觉是不是丢失了。



他们发现PIEZO这个新基因以后,第一时间想到要去筛选化合物,看能不能不需要给离子通道任何刺激,只要给它一个化合物,就能把通道打开。他们从300多万个分子里面筛到了一个小分子,取名叫Yoda。Yoda 是《星球大战》里的绝地武士(Jedi),他们都会有个能力,可以操纵原力,英文就叫Force。“MAY THE FORCE BE WITH YOU”——“力与你同在”。后来阿登的博士后,清华大学药学院肖百龙教授,他们的实验室也在筛选化合物,后面我会提到PIEZO通道跟很多病毒有关,所以他们希望能够筛选到这种小分子化合物,可以去干预一些疾病。他们筛到了两个化合物,叫Jedi1、Jedi2。他们就用《星球大战》电影里面的这些人物或者组织的名字,去命名他们发现的小分子化合物。而且阿登自己的车牌号,就叫PIEZO,用他发现的新基因来做他的车牌号。



话说回来,他们发现这两个新的基因后,就在老鼠里把这两个基因拿掉,看老鼠缺失了这两个基因以后,会不会有触觉方面的一些缺陷。我们皮肤上面其实有很多机械力的感受器,可以感知各种各样不同的机械力刺激,包括振动、压力、轻微的触觉、很重的触觉。他们发现两类特殊的机械力感受器:一个叫迈斯纳小体,一个叫默克尔盘,在这两类小体里面都有PIEZO2基因的存在,而且如果在这两类感受器里面把PIEZO2拿掉,小鼠对于轻微的触觉以及一种低频的震动的感知能力就丢掉了。


这是小鼠的结果,人是怎么样的?很幸运,他们在人里面也发现了PEIZO2有基因突变。

总 结

虽然大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的获奖理由是他们发现了温度和触觉感受器,但实际上他们发现的这两类基因参与到的生理功能要比温度和触觉广泛很多。比如说TRPV1除了在温度还有热痛里面发挥很重要的作用,它在我们的体温、一些炎症痛、神经病理性痛、内脏痛以及一些保护性反射里面,也都很重要。像PIEZO这类基因,它的功能就更广泛,除了在触觉和本体感觉里面很重要以外,对于机械痛、我们的呼吸、血压以及我们骨骼的发育,也都很重要。


作者简介

唐逸泉,复旦大学脑科学研究院、医学神经生物学国家重点实验室、教育部脑科学前沿科学中心研究员,机械神经生物学研究组组长。长期从事离子通道与机械感知受体研究。


演讲者:唐逸泉;演讲时间:2021年10月

文字整理:wsc;审读:wj

排版:dar