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科普文章

抗新冠药物及疫苗的研究进展
发布时间:2020-08-04    2669   陈凯先

作者 | 陈凯先 院士 (中国科学院上海药物所)

文字稿整理、节选自陈凯先院士的演讲视频。

抗新冠药物及疫苗的研究进展_腾讯视频抗新冠药物及疫苗的研究进展_腾讯视频

春节即将到来的时候,突如其来的新冠肺炎打破了我们正常的社会生活秩序。随后,疫情在全世界肆虐,对经济、社会、生活的各个方面,给人民的生命健康都带来重大影响。现在大家对疫情了解越来越多,全世界都在期盼疫苗和特效药物,它们是我们最后能够战胜、控制疫情的终极武器。相信我们人类一定能够战胜这个病毒。

病毒简介

抗新冠药物及疫苗的研究进展

病毒是结构最简单、形态最微小的微生物。上图中的结构是核衣壳,由外面的衣壳和里面的核心构成。外面没有包膜的病毒,叫做裸病毒;有包膜的,则称为包膜病毒。病毒本身结构简单,还不能称之为完整的生命体,它缺乏自身能够复制的独立的生命元件。病毒必须寄生到宿主(人或者动物)细胞,利用宿主细胞的环境才能完成复制。

自然界有很多不同种类的病毒,球形的、丝状的、砖形的、蝌蚪形的,等等。当然,我们现在最关注的是冠状病毒。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

病毒是怎么在宿主的细胞中繁殖的呢?如下图所示,第一步是吸附,这是非常关键的一步,病毒到了细胞表面,细胞表面的受体如果能够和病毒互相吸引粘附,病毒就吸附到细胞的表面,然后它就会通过几种不同的机制穿过细胞膜,进入细胞内部。进入细胞内,病毒会把衣壳脱掉,把遗传物质释放出来。此时,遗传物质就会利用人体的细胞环境来进行合成和复制,产生新的遗传物质和蛋白质,组装成为一个新的病毒。新的病毒再通过细胞膜向外释放,这样就在细胞内部完成了病毒的一个复制周期。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

病毒又是怎么导致人生病的呢?总的来讲,有两大机制。

对宿主的细胞直接发生作用。有5个主要的机制对细胞发生作用:杀细胞效应:不断在细胞内繁殖,最终导致细胞破裂、死亡;稳定态的感染:在细胞内繁殖,并没有导致细胞本身破裂和死亡,但在细胞的表面产生一些病毒所具有的蛋白,这就造成人体免疫系统的免疫反应,最终免疫系统把细胞杀死了;另外,还有包涵体的形成,细胞凋亡,基因整合与细胞转化等机制。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

细胞水平上致病机理

导致人体的免疫反应。共有4种:抗体介导的免疫病理的作用;细胞介导的免疫作用;致炎性细胞因子的病理的作用——对于SARS也好,新冠病毒也好,炎性的细胞因子导致的反应也是导致人的病症甚至死亡的一个重要原因;还有,它可以抑制人的免疫反应,导致免疫力下降。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

机体水平上致病机理

流感

流感是由病毒所引起的呼吸道流行病,按照核蛋白和基质蛋白的类别,可以分成A、B、C、D不同类型。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

这里列出来的主要是A型和B型流感,其中最主要的是A型, B型只有1942年和1987-1988年两次。这些流感跟一些动物是相关的,动物可以作为中间宿主传播病毒,导致扩散。在中国,大家一般不是非常重视流感,但是在西方一些国家,流感每年造成的健康问题和死亡是一个非常严重的问题。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

2009年流感是比较大的流行,但是因为感染的人数、死亡的人数、流行的程度与之前几次比不算非常严重,所以当时并没有把它定为全球的重大流行病。历史上大家印象最深刻的是1918年的西班牙流感大流行,当时正值第一次世界大战,大量士兵感染。当时防控的意识比较差,感染的病例进行集中治疗的时候,医生和病人都不戴口罩,所以当时传染比较严重,而且当时对病原并不清楚,一直到1933年,流感病毒的结构才被确定。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

感染流感后的士兵进行集中治疗

抗新冠药物及疫苗的研究进展

流感期间日本东京街头

从2007年世界卫生组织颁布《国际卫生条例》,只不过十几年的时间,世界卫生组织已经宣布了6次国际公共卫生紧急事件,全都是由病毒引起的。它的特点是:流行非常严重、突然暴发、疫情超越国界成为国际性的事情,同时立刻由世界卫生组织启动国际的合作。

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7种能感染人的冠状病毒

目前已发现7种能够感染人的冠状病毒,如下图所示。HCoV-229E、HCoV-OC43一般引起的是普通型感冒,问题比较轻微。另外三种,2003年流行的SARS,死亡率大概是11%;2012年流行的MERS,死亡率大概是34%,死亡率非常高;最后一个就是目前还在流行的SARS-CoV-2,目前统计下来,死亡率大概是5%不到。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

新型冠状病毒引起肺炎COVID-19,其发展时间表如下:

抗新冠药物及疫苗的研究进展

基因组序列分析和聚类分析显示,SARS-CoV-2跟SARS病毒相似度很高,同属于冠状病毒类别。

抗新冠药物及疫苗的研究进展
抗新冠药物及疫苗的研究进展

这是新冠病毒的结构。包膜外面红的东西就是S蛋白(刺突蛋白),还有一些其他的表面蛋白,比如E蛋白、M蛋白。里边一圈一圈的结构就是它的遗传物质,它受到另外一种蛋白的保护。

抗新冠药物研发

老药新用、新药研发和中医药

药物研发的流程一般分成三个大阶段:新靶标的发现,新先导化合物的发现与药物开发。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

新靶标的发现是比较基础的研究,要了解疾病的发生、发展原因,针对性了解哪些关键蛋白、受体、酶、基因发生问题而导致了疾病的发生和发展。然后,我们就找到了药物要针对的靶点。

这个阶段完成以后,就要开始针对这个靶标,去寻找能够调控它、抑制它或者激活它的化合物。通过各种计算机辅助筛选、虚拟筛选或者实物实验筛选,找到新的先导化合物。这给我们引导了一个方向,但它还不是一个真正的药。然后对先导化合物再进行优化、调整,最后找到一个候选分子,即候选新药。

有了候选药物,药物的规范化研究就正式开始了,分为临床前研究和临床研究两个阶段。临床前研究在细胞水平、分子水平和动物水平,对药的安全性、有效性进行各种各样的实验,同时还要对它的化学制造的各方面工艺以及质量控制进行研究。通过这些研究,如果条件成熟了,就向国家申报,国家经过审批,进入临床研究,又分Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床三个阶段。

新药研发过程非常漫长,所以疫情一旦暴发,按照这样的流程走,是远水救不了近火的,所以需要老药新用和新药研发并举。能不能找到一个老药,这个药是治疗别的疾病并不是治疗新冠的,但是它有没有可能也可以用来治疗新冠?如果可以,那过程就能大大加快,甚至直接就上Ⅱ期临床、Ⅲ期临床。

当然,我们同时还是要开展新药研究的,那是对将来的长期准备。新药研究方面,我国科技人员不断探索,在国际上有很好的影响,例如中科院上海药物所、华东理工大学都作出了有影响的工作。

同时把中药跟西药并用,也被证实是很有益处的。中西药结合在防治新发传染病方面是有优势的,中医药在防治常见病、多发病、慢性病和新发传染病方面有独特的价值。

抗新冠疫苗研发

前面讲的是药,有老药、有新药、有中药,下面简单讲一下疫苗。疫苗一旦研发成功,人类就有了一个很好的盾牌,在新冠疫情发生发展过程中,就能够有一个比较坦然的心态。疫苗研发的时间线,传统来讲很漫长,甚至要10年到15年。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

疫苗研发时间

特殊时期,通过新的研发策略、新的研发规划,截至2020年7月中旬,全球共有218个抗COVID-19 疫苗处于早期研发阶段,处于临床研究阶段的疫苗有29个,其中RNA疫苗5个,DNA疫苗4个,非复制型病毒载体疫苗4个,灭火病毒疫苗5个,蛋白亚单位疫苗5个,其他类型疫苗6个。

抗新冠药物及疫苗的研究进展

疫苗研发策略

几点思考

自20世纪70年代起,几乎每年都有新发传染病出现,已确认的40多种新发传染病病原体中,绝大多数是病毒,高致病性病毒引起的感染具有急性、爆发性、高致死性的特点。有效的药物才是战胜疫情、消除恐慌、保护人类的终极武器。

针对突发传染性疾病的长期应对。药物、疫苗、检测试剂和医疗装备是战胜突发重大疫情的重要武器和根本保障。习近平总书记高屋建瓴地指出:科学技术是人类同疾病斗争的锐利武器,人类战胜大灾大疫离不开科学发展和技术创新。新冠疫情期间,科技工作在疫情防控中发挥了重要支撑作用:中国第一时间分离鉴定出病毒毒株并向WHO共享了病毒全基因组序列,为全球科学家开展药物、疫苗、诊断研究提供了重要基础;逐步阐明新冠病毒致病机制和传播规律,为防控策略提供科学依据;迅速筛选评价了一批临床治疗药物,以及恢复期血浆治疗、干细胞治疗等新疗法。

短板与瓶颈。在抗疫斗争中,也暴露出药物等研发攻关中存在不少短板,例如:(1)我国抗病毒创新药物研发能力较弱,长期以来研发力量多集中在艾滋、肝炎等慢性传染性疾病,应对重大突发传染病技术儲备不足;(2)现有药物研究体系无法有效应对新发突发传染病;(3)现有科技投入布局亟待调整,对新发突发传染病领域的长期稳定支持有待加强,系统协作亟待优化;(4)开展抗疫药物的临床试验研究,要加强科学指导,集中力量,突出重点,确保有序高效推进;(5)中医药科技抗“疫”攻关中的一些不足和短板。

增强应对重大突发公共卫生事件的科技支撑能力:坚持当前和长远相结合、平时和战时相结合的原则,完善科技布局;针对薄弱学科加强学科体系建设、人才培养和学科交叉;加強设施平台能力建设;针对应急响应中的关键科技任务建立统筹协调机制。

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