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2022-2023

守护生命之河,寻找那座过河的“桥”:对心血管技术创新与转化的思考 |葛均波
发布时间:2023-03-30    2087   

内容来自墨子沙龙活动“守护生命之河——你的心血管还好吗?”(2023年2月18日)上的演讲,演讲者是中国科学院院士、复旦大学附属中山医院葛均波教授。

文章由林梅整理。


人类社会的发展,离不开创新创造,与人类生命健康息息相关的医学发展,同样是充满了突破常规和“离经叛道”。
心脏,是我们生命活动的发动机,从出生的那一刻,就陪伴着我们,直到死亡。可是,在相当长的历史上,心脏曾被认为是医学的禁区,对心脏病的诊断模模糊糊,对它的治疗更是束手无策。正是医学先驱们一次次突破禁区,大胆创新,心脏疾病对人类的危害才被大大降低。
进入21世纪,心脏疾病成了威胁人类健康的首要因素,心血管医疗领域更需要创新创造和成果转化。近些年,国际著名心血管病专家、中国科学院葛均波院士成立中国心血管医生创新俱乐部(CCI),打造以医生为主体的创新研发平台,并在此基础上成立了创新学院,着力打通项目挖掘、项目评估、专利申请、样机制作、产业支撑的创新产业链。CCI自2015年成立以来,一系列心血管早期项目孵化落地,从最早的模仿到改进再到原创,学员优秀项目不断涌现。
葛院士在心血管复杂诊疗技术和危重症救治方面深耕多年,对创新路上的艰辛和不确定性有着深刻的体会。但在他心里,不确定性本身,才是医学创新的动力。

心脏病对于我们不是一个陌生的名词,我们中国目前有2.9亿人患有心血管疾病。如果我们把心脏比作成一个发动机, 那么,心脏的血管就相当于油路,我们最常见的心脏病——冠状动脉堵塞就是油路坏了,而心脏跳动的快慢控制就相当于电路,另外心脏的肌肉相当于机身,心脏的瓣膜就是阀门,只要活到85岁以上,心脏大约就已经跳动了32亿次,那个时候,这个“阀门”就会遇到开不开或关不紧的问题,所以未来,随着人口老龄化,瓣膜病患者会越来越多,需要更换这个“阀门”的人也越来越多。

今天,可能我讲的最多的是油路的问题,也就是我们讲的冠心病,在心脏病中,它最常见、最危重,接下来的40到60分钟的时间,希望我能够把我们对油路的认识尽量讲的清楚一点。
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有关心血管手术的几个故事

首先我讲几个故事。

好多年前,我们对心脏病的诊断比较粗糙,都是靠摸摸手、摸摸耳朵、跟病人交谈这样的方法,去得到一个可能的判断。在1929年的时候,德国柏林一个25岁的小伙子沃纳·福斯曼(Werner Forssmann),在跟随导师做毕业论文的时候,他就思考,既然人体可以测量到血压,我们能不能把导管插进血管里去,测量人的血液动力学指标?后来,他想出一个办法,用一根70公分的导尿管,从自己的左侧轴静脉一插到底,去拍了一张 X光片。X光片显示,这是管子从胳膊一直插到了上腔静脉,最后到了右心房。

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Werner Forssman (1904-1979)


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1929年,第一例心导管手术

然而,这个举动被大家认为是大逆不道,他的一个教授甚至说:“像你这样搞雕虫小技的人,不应该去正规医院授课,你应该去马戏团变戏法,糊弄人。”后来,他毕业以后没有成为一名心血管医生,而是去了德国一个位于东德跟波兰交界处的小村子,做了一名泌尿科的医生。

20年以后,美国的A.F.库南德和D.W.理查兹重复了他的心导管实验,并发表了文章, 1956年,他们三个人共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖,得到了自然科学领域最高的褒奖。人们去通知福斯曼这件事儿的时候,他仍在村子里做泌尿科医生,他当时认为来者可能找错人了。对方问他:“你是不是沃纳·福斯曼?你是不是在20多年前做过一个心脏导管测试?如果没错,那就是你了。” 当时福斯曼经济情况不大好,为了参加颁奖典礼,他还跟朋友借了一些钱做燕尾服,带着全家到斯德哥尔摩去领奖。

我讲这个故事是为了说,创新有的时候是充满了不确定性的。

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我讲的第二个故事发生在1958年10月30日。那个时候已经有了心导管检查,我们已经知道冠心病、心肌缺血是由冠状动脉狭窄,也就是“油路”堵了引发的,但是当时人们不知道该怎么治。

当时有一个医生叫马森·松斯(Mason Sones ),他在一次做心导管检查的时候,不小心把导管插到了右冠状动脉开口的地方,他的助手也不小心推了30毫升造影剂,这就把血管看得清清楚楚。他看到这个图像以后,吓了一跳,赶快把导管拽出来,并让病人咳嗽,病人安然无恙。而在当时,教科书上都说把导管插到心脏血管里边是致命的。

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                                                                                                                            Mason Sones (1918-1985)

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1958年10月30日,第一例选择性x光冠状动脉造影

所以,我也会对我自己的学生讲这个故事,做实验犯了错误,有时候并不是个坏事情,要总结教训。在诊疗过程中,有时候,有一些医生就不记录犯错的过程。

而在这个故事里,通过错误,松斯得到的结论是,我们可以把血管看得清清楚楚,那么下次我再小心一点再做一次。后来就很清楚了,其实我们可以把导管插到冠状动脉开口的地方,打造影剂,就能把冠心病诊断的清清楚楚。

后来他在1959年发表了一篇文章,selective X-ray coronary arteriogram,《选择性x光冠状动脉造影术》。现在我们做的造影全都是选择性的,但今天的导管、机器、技术跟当时相比早已不可同日而语。有一次我在东方电视台做过一次表演,从开始到做完只花了6分半钟,而我的老师陈灏珠院士在1973年做的时候,做了4到6个小时,还伴随了出血、感染,还需要麻醉,现在这些都成为过去,科学的发展远远超过我们当时对科学的认知。

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有了冠状动脉造影,我们就知道冠心病是心肌缺血引起的,但是怎么治疗冠心病,人们还没有好的办法。最开始有人想到搭桥,也就是旁路手术——把腿上血管割下来,从主动脉绕过狭窄,缝到远端去,这就是在南美做的第一个例冠状动脉搭桥。

在1976年的时候,有一个小伙子Andreas G. Grüntzig,他认为,既然我们知道心肌缺血是血管窄了,血过不来,那么我们拿个球囊把它撑一下不就行了吗?当时他做了猪的实验,但大家都不认可。转机发生在1977年的9月16号,当时有一个病人,只有38岁,但一活动就心绞痛。Grüntzig就用酒精灯加热塑料,吹成泡泡的办法,做了三个气囊。经过和病人商量,病人同意尝试。第一个球囊,进去的时候导管就折了,第二个球囊放进去后漏气了,最后一个球囊放进血管里去,竟然成功扩起来了。这个病例是77年9月14号做的造影,9月16号做的扩张,一个月以后的10月20号再次造影,情况挺好。有了这个技术,美国将他从瑞士的苏黎士引进到了美国亚特兰大的埃莫里医院做导管室主任。

大概是天妒英才,他没有能等到本应属于他的诺贝尔奖。在1985年10月27号的时候,Grüntzig不幸飞机失事意外身亡,当时他只有四十六岁。

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Andreas Gruentzig (1939-1985)


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1977年,第一例冠脉球囊扩张术 ,由Gruentzig及Myler博士在旧金山完成

Grüntzig的去世当然是个坏事,但也是一个好事,为什么这么说呢?由于冠脉球囊扩张技术的伟大贡献,被当时的人们认为是最好的技术。而发明者Grüntzig也被认为不容挑战。他去世后的第二年,挑战者出现了。有人提出,球囊扩张技术有缺点——球囊扩张后变大,容易把损伤血管内皮,导致血栓形成,进而引发血管急性闭塞,甚至导致心肌梗死。同时球囊塌缩被取出后,无法保持对血管的长久支撑力,血管容易回缩,再次发生狭窄,病情容易复发。怎么办呢?解决办法就是搞个架子,与球囊一起输送到病变部位,球囊加压,释放支架,防止血管塌缩,这就是今天我们还在用的冠状动脉支架。

这就是我今天讲的第三个故事。

这三个故事都跟我今天说的主题——医疗创新和医疗器械转化相关

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创新之路还在继续。1989年,有一个叫做Alain Cribier 的小伙子,他发现,很多患有瓣膜病的老年人,同时患有一些其它基础疾病,不能承受主动脉瓣膜更换的手术(SAVR)。于是他想到,能不能把瓣膜在外边先做好,就像门坏了以后,我们在体外把门框跟门安装在一起,然后直接把它放进体内?1989年他开始了动物实验,相关文章投了很多杂志,但一直不被认可。

13年以后的2002年, Cribier遇到了一位重度主动脉狭窄的病人,这位病人心脏功能4级,生活质量极低。4月16号,Cribier在他身上实施了世界上第一例经皮导管主动脉瓣置入术(TAVI),并取得了成功。2022年的4月16号因此被载入史册,TAVI被认为是继球囊和支架后,介入心脏病学的第三次革命。

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2002年4月16日,第一例经皮主动脉瓣置入术

2002年的7月份,我和Cribier相识于毛里求斯的一次会议。我请求他帮助我在中国开展TAVI手术。我当时给他解释我们中国病人对于开胸手术的恐惧,因为我们认为这会“伤元气”。虽然他不太理解我说的“元气”是什么意思,但是他表示:“我现在做的只是‘样品’,等我实现商品化了,我再来帮你。”后来我就一直跟他保持着联系,我为这个事情去了三趟欧洲,去做动物实验、去观摩。

后来,在沈晓明同志的帮助下,乘着“建设创新型国家”的东风,我尝试申请以研究观察需要为目的,在上海进行探索性的TAVI手术。

我清楚的记得,收到好消息的那天是2010年的9月29号。当时我正好在美国开会,突然下午接到一个电话,电话里我被告知,我的申请经过伦理委员会讨论,已经批准了,当然,前提是一定要保证病人的安全。

于是就有了2010年的10月3号,我做了中国第一例的TAVI手术。因为是第一例,前一晚上我也紧张得没睡好觉,一遍遍地在脑子预演手术步骤。手术当天,还请来了十几名全国最有名的心血管医生,站在我身后边,就是为了确保病人的万全无虞。

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2010年的10月3日,中国第一例的TAVI手术

手术成功后,我在思考接下来的问题:手术用的瓣膜是用猪心包或牛心包做的,由于不停地开关,差不多10年左右就会坏掉。这个病人就在2020年6月份发生心衰,而且已经是88岁高龄了。经过检查,果然是瓣膜坏掉了,于是,我们想,既然这门的“门框”还在,只是“门”坏了,那么我们再把 “门框”跟“门”安装好,放到原来的地方,这就是2020年的6月3号的中国第一例TAVI 手术10年后的瓣中瓣手术。现在,这个病人已经90岁了,骑三轮车买菜,都没问题的。

今天我讲的这几个故事,核心就是科学的进步,科学的进步一定是充满风险和不确定性的,有的时候我们手术做的不尽如人意,这个时候病人对你的理解非常重要。

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医疗创新和医疗器械转化

过去这些年,医疗器械市场规模已经在全球呈现持续的增长趋势,2020年全球医疗器械销售规模为4,774亿美元,2017-2024年间的复合年均增长率为5.6%,全球医疗器械市场份额前三类分别是,体外诊断(IVD),心血管类,影像诊断类。主要是几家大的公司占据市场,美歌力、强生、雅培、西门子等十大头部企业占据近40%市场份额。

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全球医疗器械市场规模持续增长

我们中国的医疗器械市场,这些年的复合年均增长率约为20%,远远超过世界范围内市场增长规模。但是,我们的创新能力排在美国、德国、英国、法国、日本等国之后。未来,随着我们科技的进步,我觉得在医疗器械发展方面,创新点可能在于物联网、增强现实混合、人类增强、先进数码设备、增材制造等方面。与发达国家相比,发达国家的医疗器械市场与药品市场规模比大约为1:1,而我国,这个数字约为1: 3到1: 4之间,所以未来一段时间之内,我们的医疗器械市场规模可能会逐渐扩大。

得益于我国这些年大力倡导创新,我们的医疗器械领域这些年也实现了一些创新,心脏封堵器,硬脑膜,监护仪等领域的国产替代程度较大,但是一些高端的医疗器械设备还是依靠进口。

目前,中国的医疗器械产业形成了三大聚集区:京津冀环渤海湾、长三角和珠三角。广东、江苏、浙江3省的医疗器械出口额占我国医疗器械出口总额的60%。

从资本市场对于医疗器械的投入看,心血管稳居投资交易金额及数量占比最高的赛道 ,第二是口腔,第三是骨科机器人等,投资仍然聚焦在高值耗材领域,特别是三类医疗器械的植入器械;从论文发表和专利的申请情况来看,心血管介入领域的研究热度快速上升,排在前列的是支架、球囊、导管、导丝、栓塞设备等。

我们恰逢其时,国家倡导创新,我认为创新不是医生的创新,而是社会的创新。从第一例心血管检查,到第一个球囊扩张,到第一个支架,到第一个瓣膜,都是医生创新,医生提出概念、做一个样品,工程师把样品变成产品,进而推向市场变成一个商品。但现在我们中国,医生尚缺乏创新的合作环境,成果归属界定仍然是创新者的困惑,转化成果的认定和保护,是保护创新者热情、推动转化医学发展的重要举措。所以说,创新,不仅仅是创新者的事情。

基于我们目前中国的创新能力低、研发投入不足、机制不健全等问题,我在8年前——2015年的9月11号,成立了中国心血管医生创新俱乐部(CCI),我们想要探索一条路,保护创新者的创新热情,同时让他合规的创新。成立这个俱乐部以后,我们又成立了创新学院。在我的众多头衔中,创新学院校长成了我最在意的称呼。因为创新学院在过去这些年当中,培养了一大批的人才。我们提出了“from the doctors, by the doctors ,for the doctors”的口号。我们去以色列考察,和ICI签署了战略合作协议,考察了斯坦福的BIodesign项目,并成功引进。我们设置了标准课程,从项目的挖掘到项目的评估、专利申请、样机制作、产业支撑,打通了整个创新链。我们每年招一期学生,其中大部分是医生,还有一部分是工程师,投资人等,俱乐部成立以来初见成效,累计培养学员300人,国内外创新导师80人次,巡回10大城市,申请专利100余项;30余项产品在研;已由学员成立10余家初创公司,收集到百余个心血管创新项目。

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2015年9月 中国心血管病医生创新俱乐部成立

我们的每一个学生毕业的时候都要交作业——一个两个甚至更多的专利。我们对学生的专利进行评估。

我们从最早的模仿、改进到目前的原创。我们自己发明的治疗二尖瓣反流的ValveClamp,马上就上市了;我们有一个学员发明了一种交感神经刺激系统,可以用来降低血压,调节心率,治疗心衰;我们还研发了最早的可降解瓣膜;我们研发了全球第一个冷冻神经消融导管来治疗顽固性高血压。

我们研发了超小口径的血流储备分数测定导管,新型高分辨血管内超声导管,原创经导管二尖瓣瓣叶夹合装置ValveClamp,并在2018年利用ValveClamp完成了全球首例经心尖二尖瓣夹合手术。我们研发了应用于主动脉瓣反流或狭窄的经导管瓣膜——Hanchor Valve,并用它完成了全球首例带有锚定结构的球扩式TAVR手术,现在已经在推广大规模临床试验,有望变成商品造福病人。我们还研究了一个叫LuX-Valve的世界首款非径向支撑依赖的三尖瓣介入瓣膜,已进入临床研究阶段,很快也会上市。

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接下来,我想跟大家讲一个艰苦的故事。大家看这个病例,一个32岁的小伙子,得了冠心病,我们放了个支架,手术很成功。一两年以后,他突然大汗淋漓,剧烈的胸痛,支架完全堵掉了,为什么?支架内血栓形成。

当时我的想法非常简单,我想研制一种老百姓能够用得起的支架。

在研究过程当中,我们想知道导致内皮化不全和致死性血栓形成的究竟是什么原因,是因为支架本身的金属不锈钢,还是药物的问题,抑或是表面涂层的问题?后来,我们发明了一种可以降解涂层的支架,将聚乳酸涂到支架上去,等药释放完了以后,这个涂层也释放完,2005年12月,首例可降解涂层冠脉药物支架问世。这款支架上市以后,直到现在临床还在使用,已经占据差不多20%左右的市场。

前不久美国报道了一个56岁的男性,在过去的十年当中做了28次手术,共在他心脏当中放置了67个支架。这个人做了支架以后堵掉了,再放支架又再狭窄、堵掉,再放支架。最后,他的心脏像北京的奥运会鸟巢一样塞满了架子。

所以当时我们就想,我们可不可以将可降解的支架放进去,等它化掉了以后,下次得病再放。

我们从猪的实验开始,2013年4月份,我们就完成了所有的实验材料交给药监局,当终于被批准可以进行临床实验,我们已经为这个项目努力了七八年,这时候反而忐忑起来。我的一个学生说,我们以前做实验的猪是正常的没有病的猪,但是我们临床上遇到的是本身有病的人,我们把支架放进去后情况会不会不一样?于是,我们又做了补充实验。

2013年9月6号,遇到一个30岁的小伙子,他15岁就去开车跑运输,很辛苦,每天要抽三包烟,没有其他危险因素,血压也不高,其它方面也都是好的。30岁的时候突然心肌梗死了。经过造影,显示他的左边的血管非常好,右边有个地方存在90%的狭窄,但这个血栓融掉了。我跟他商量用我正在研究的可降解支架,他同意了。

我们给这个支架起了一个名字叫xinsorb,这个支架从半年、两年、五年的随访看来都很好, 五年随访的时候几乎已经找不到支架了。病人的所有随访资料需要经过专家评审,直到2020年3月4号,历时15年,国家药监局批准了xinsoab上市。我们做了15年,研究生都毕业了好多批,所以说创新是非常痛苦的一个过程。

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今年3月4日,XINSORB支架通过国家药品监督管理局审批上市

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寻找那座过河的“桥”

接下来,我想给大家讲,我作为一个医生怎么看待临床的创新。这是关于冠状动脉慢性闭塞病变介入治疗路径探索的故事,我叫它“寻找那座过河的‘桥’”。

2005年之前,心脏支架手术的成功率不高,即使是高手,也只有60%左右,新手更低。于是,当时我就把国内39名年手术量超过500例的医生,请到上海来,我做手术,大家自由讨论、批评。

当时有这样一个病人,他的心脏左边两根血管完全闭塞了。我们知道心脏有三根血管,相当于一个板凳的三条腿一样,任何一根血管闭塞了,就只能靠另外两条腿撑着。之所以这个病人仅剩右边一根血管还能存活,是因为右边这根血管提供了很好的侧支循环给左边。这个手术我还转播到美国去。

当时给这个病人做手术时,按照常规的操作方法做了很久,闭塞的两根血管怎么也不能开通,面对可能的最坏的结果,我干脆尝试之前从没用过的方法,用一个微导管,从侧支循环进入,微导管竟然逆向走到了闭塞的那个地方,最终开通了闭塞的血管。所以说,教科书上的东西不一定是正确的,在我们上学的时候,老师告诉我们侧支循环不是血管,它是一层内皮细胞组成的通道,是一碰就破的,微导管经过侧支循环走到闭塞处,这几乎是当时我们认为不可能的事情。

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再讲一个我的故事。有一次我做一个手术,从早上8点开始做了9个半小时,为什么这么久呢?原来,我发明的导丝技术是好,但是有一个缺点就是这个导丝要像穿针一样要穿过闭塞的血管节段达到远端血管,那个病人我尝试了很久,导丝都不能通过血管的闭塞处,都在做无用功。后来我想怎么能节省时间呢?之后看到一个关于抗美援朝的小说,受到我们战线前移的启发,我想,我们可以找一个导管在闭塞另一端等着,等着逆向导丝穿过来以后,一下接住,不就出来了吗?后来我们一试,三分钟就做好了,我们给这种方法起名字叫“主动迎客技术”。

技术发表了以后,大大缩短了原本手术的时间,提高了它的成功率,现在东方西方都在用。

所以我说,医学有时候充满了很多的不确定,就是因为这么不确定才让我们觉得有意思,否则,如果答案已经确定了,我们就没有必要再去探索和开发新的技术、研发新的器械了。


葛均波男,中国科学院院士,国际著名心血管病专家,长江学者特聘教授、国家杰青。现任复旦大学附属中山医院心内科主任、教授,国家放射与治疗临床医学中心主任、上海市心血管病研究所所长、复旦大学生物医学研究院院长、中国医师协会心血管内科医师分会会长、中国心血管健康联盟主席、世界心脏联盟常务理事、美国哥伦比亚大学客座教授,曾任中华医学会心血管病分会主任委员,美国心脏病学会国际顾问,亚太介入心脏病学会主席。先后荣获全国先进工作者、白求恩奖章、中国医师奖、中源协和生命医学奖、树兰医学奖、世界杰出华人医师霍英东奖。担任《Cardiology Plus》主编、《International Journal of Cardiology》副主编、《Herz》副主编。共发表 SCI 收录的通讯作者论文506篇;主编英文专著1部、中文专著21部,主编《内科学(第9版)》2021年获全国教材建设一等奖。作为第一完成人获得国家科技进步二等奖、国家技术发明奖二等奖、上海市科技功臣奖、上海市科技进步奖一等奖、上海市技术发明奖一等奖、教育部科技进步一等奖等科技奖项16项。