出品 | 科普中国

制作 | 墨子沙龙

作者 | 王婷（上海交通大学医学院附属仁济医院）

今年的诺贝尔生理学和医学奖 颁给了三位教授，分别是来自哈佛的Kaelin Jr教授，牛津的 Ratcliffe教授，以及约翰斯·霍普金斯的Semenza教授。

诺贝尔奖颁发给他们，是因为他们发现了细胞如何感知和应对氧状态。我们知道地球上生物的存活的重要因素之一是氧气。地球大气环境从25亿年前开始积聚氧气，氧气的产生对所有生物的发生、发展都是一个重要的因素。机体的呼吸循环系统能够有效的去获取氧气，以及利用氧气来达到它生存的目的。

HIF的发现

Semenza教授，他是从1995年最初发现了机体感知氧的一个重要的因子HIF，全名是Hypoxia Inducible Factor，就是缺氧诱导因子。他发现了这个重要因子，作为氧感知领域研究的重要的一个基石。另外两位Kaelin教授和Ratcliffe教授在2008年发表了关于HIF的一个重要的结合蛋白VHL蛋白在氧的领域中重要的调节机制。所以这三位教授以及他们的团队，帮助我们有效地阐明了细胞如何去感知和应对氧的状态的分子机制。

我们经常会说是HIF-1、HIF-2，中间的HIF-1是最为重要的，它有两个亚基，一个是HIF-1α，还有一个HIF-1β，HIF-1α存在于几乎所有的细胞里面，它的表达是受到氧状态的调控的，而HIF-1β基本上是持续表达的，HIF-1α和HIF-1β进行结合之后才能发挥它的生物学功能。HIF-2是由HIF-2α和HIF-2β相结合发挥作用，但是HIF-2α的相对少一点，它仅表达于血管内壁细胞以及部分的Ⅱ型肺细胞，所以它的作用不像HIF-1α那么重要。

缔造HIF领域研究基石--克隆HIF基因

1995年Semenza教授成功克隆了HIF-1基因并发表。这个工作其中也有我们华人科学者的参与——王广泉博士后做了这项工作。HIF-1要低氧状态下才能表达，在体外的研究，20%的氧含量表示常氧状态，1%的氧含量表示低氧状态。但在人的机体里面组织器官的细胞环境里面，基本上氧的含量是在3%到5%的这样一个状态。所以我们在体外研究、克隆蛋白的时候，基本上是常氧状态，很难获取HIF-1蛋白，所以是一个很艰辛的创新性的工作。

原理

HIF是怎么发挥它的生物学功能的，为什么说HIF是受氧气调控它本身的表达，可以看到这张图，右边是常氧状态，常氧状态下HIF-1α这个重要的转录因子，它的脯氨酰胺基和门冬酰胺基发生羟基化，OH代表羟基化反应，它发生了羟基化反应之后，会和另外一个重要的蛋白就是Kaelin教授和Ratcliffe教授发现的VHL蛋白（Kaelin教授和Ratcliffe教授发现的）进行结合，之后VHL蛋白就会募集许多泛素连接酶，把它募集结合到HIF-1α因子上，结合了泛素结合酶的HIF-1α，最后就会进入到蛋白酶体，蛋白酶体可以简单的理解为像一个粉碎机，HIF-1α进入到蛋白酶体里面之后就会被粉碎降解，那么它就不能发挥它的生物学功能了。

氧气调控HIF稳定性与活性

低氧状态下， HIF-1α的羟基化就受抑制了，它不会被羟基化，这时候就会和它的另外一个伙伴——亚基HIF-1β来进行结合，结合的HIF-1α和HIF-1β，就会进入到细胞核内，到许多靶基因的上面，我们叫HRE，Hypoxia Responsive Element低氧反应元件上，就会激活所有的靶基因的转录表达。HIF-1α有很多重要的靶基因，大概有数百种的靶基因，这就是为什么它会发挥很多重要的生理功能，影响我们的很多生理反应、病理反应，以及诸多的包括心血管、肺、肿瘤各种各样的疾病。

HIF的生理功能

心血管的疾病，缺血性心脏病是一个发生率很高、致死率很高的疾病，冠状动脉上面，如果动脉粥样斑块形成，造成冠状动脉的狭窄或者堵塞，就会发生缺血性心脏病，比如像心绞痛、心肌梗塞，包括一些周围血管，如果形成动脉粥样斑块，也会引起像下肢动脉的栓塞。这些的缺血性的疾病，就会导致血流灌注减少，血流灌注减少，血流里面带的红细胞以及红细胞里面带的氧气就会减少，会造成器官缺血的一些疾病。人体的细胞在不断的进化过程中，它会很聪明，它会有各种的机能来应对这些不良的反应。如果一旦发生了缺血，HIF就表达激活了，这时候它会调控下游的很多靶基因来应对这种缺血缺氧的不良的反应。我们可以看它发生了哪些反应，它调控的下游基因里面有很多是跟血管新生有关的。如果是心肌梗塞了之后，可能会有一些分支血管迅速的形成，HIF在缺氧的条件下激活了之后，它下游的靶基因也被激活，这里面有许多促进血管新生，造成血管的新生和重塑，包括这些分支血管的形成，来加大心脏的其他途径的其他血管的供血供氧。

低氧/缺血状态下HIF调控血管新生

一旦脏器缺血缺氧之后，除了重塑血管使它的血供增多之外，我们还有什么途径可以来保护我们的细胞，那就是使细胞的氧耗量降低。正常的常氧状态下的细胞往往是通过，通过线粒体呼吸的氧化磷酸化产生氧气供给ATP的能量，这是一个常氧状态下的细胞代谢。如果一旦是低氧状态下，我们可以看到，低氧状态下HIF-1激活之后，它会把常氧的有氧呼吸代谢途径转化为另外一个耗氧比较低的产生能量的途径，叫糖酵解代谢途径，这个时候我们可以让机体尽量的少用氧，但是这时候仍然能产生能量来供给细胞存活的因素。

HIF1调控糖代谢

HIF还能调控铁平衡和红系造血，促进它的红系造血。我们现在也有一个HIF相关的药物，现在在中国进行临床试验的一个很热门的药物，它是通过HIF对EPO的调控来治疗肾性贫血，取得了一个很好的疗效。

还有跟肺、肺的发育以及血管的发育相关的，刚才讲心血管疾病的时候，我们知道HIF在缺血性疾病里面的重性的情况。在学研究里面，如果把小鼠的HIF-1基因敲除掉，小鼠的胚胎发育就会直接终止。因为这个时候没有了HIF-1基因，心脏和血管系统不能正常发育，所以它的胚胎在发育阶段就已经终止了，小鼠就不能出生了。所以可以想见HIF-1的重要性。同样的，如果是肺的发育也是很重要的，如果我们把小鼠的HIF-1基因，或者是HIF-2是在部分的肺细胞上表达的，如果把HIF-2给敲除掉，那么这个小鼠也会有一半可能是胚胎发育就死亡，不能出生。它即使是出生的新生的小鼠也会因为肺的发育不良，无论是肺的支气管还是相应的血管发育不良，它会有先天性的呼吸衰竭，出生之后就死亡。所以HIF在我们的发育阶段也是很重要的。在我们出生之后，也会形成肺损伤的一些疾病，包括肺动脉高压的疾病，这里面都会有HIF基因参与其中，当然还有包括肿瘤。

肿瘤也是威胁人类健康的一大类疾病，肿瘤里面很多HIF会参与到其中。因为不光我们的正常的生理反应，正常的细胞会利用HIF来保护自己，那么同样的肿瘤细胞。因为我是血液肿瘤科医生，我们一再讲肿瘤细胞比一般的普通的细胞更加聪明，它自己有一个不断演进的过程中，它会获得各种因素来保护自己，应对低氧、应对化疗的治疗、应对放疗的治疗。

HIF-1调控肿瘤转移

跟正常一般的细胞相比，肿瘤细胞有什么样的特性？我们正常的细胞，会有一个分裂、生长，最后走向死亡的途径，这是一个不断的新陈代谢的过程，但肿瘤细胞有它特殊的特性，它失控的增长，以及它不能遵循正常死亡的途径进行清除。我们可以形象地说，肿瘤细胞不断的扩增过程中，它可以生出很多的baby，这些baby，这些细胞又永远不会死亡，这就是肿瘤细胞的两个特性。在这两个特性里面，都有HIF的参与。肿瘤不断恶性增殖，长得越快，您知道，有的实体瘤长得很快，一个很大的肿块，肿块的中间它肯定是会有低氧环境的，它的氧供还有血管的结构也不太正常。肿瘤内部是一个相对低氧的环境，这样的低氧环境，肿瘤细胞就会激活HIF，HIF会帮助肿瘤细胞去适应低氧，在低氧状态下HIF还会会诱导下游的很多靶基因，包括很多生长因子、血小板样生长因子、胰岛素样生长因子，还有血管样生长因子，都会诱导这些因子的上调，然后来促进肿瘤细胞的不断增殖。无论是调控血管还是细胞代谢通路的转化，都能有利于肿瘤细胞获取更好的血供，更好的能量利用，这样来有利于它的不断增值。

另外HIF下游调控的一些靶基因，可以让肿瘤细胞获取另外一些特性，譬如它能穿破血管，它能获得更好的侵袭、转移，它能从它原发的肿瘤部位转移到远处其他的部位、其他的器官来进行优势，生长。所以HIF能调控肿瘤细胞，获取若干的特性，就会促进肿瘤的生长。所以我们讲一个重要的基因，一个关键的中心基因，必然会影响到很多很多的生理反应以及很多的病理反应。

HIF与疾病治疗

医学研究的目的是为了什么？是更深入的了解生理过程，了解病理过程，最终达到能够去治疗疾病的目的。所以随着三位科学家和他们的团队对于氧感知和氧应对反应的所有的分子机制的研究的越来越深入，对于HIF通路包括低氧通路的了解也越来越深入，就会针对通路以及它的下游的靶基因，会设计许多的化学药物、分子药物、抗体，以及一些基因治疗去治疗相对的疾病。我们可以去治疗一些常见的心血管疾病、肿瘤性疾病，包括像肾性贫血这些贫血类的疾病。当然这些药物靶作用在抗疾病的治疗效果中，也会有一些副反应，毕竟HIF影响的生理原因很多，里面可能会出现一些副反应，当然我们在研究过程中还会不断的完善它。目前已经用于临床治疗的，像HIF靶基因的抑制剂，它有一个重要的靶基因。血管调控里面的VEGF靶基因来治疗肿瘤，还有VEGF的抗体avastin，还有其他的一些生长因子，包括HIF蛋白稳定修饰酶来治疗肾性贫血，罗沙司他，目前是在中国进行一个临床研究的。还有一些靶向HIF基因来治疗缺血缺氧性疾病。很多领域的研究，催生了很多靶向HIF抑制剂来进行治疗疾病。

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